È uno dei centri murati più antichi del contado perugino. Le prime notizie risalgono ad una bolla di Papa Nicola II del 1059.
Era posto lungo un tracciato secondario della strada che univa Perugia e Città della Pieve, che giungeva a San Mariano, Castel del Piano e Castiglion della Valle.
Anche la chiesa parrocchiale di Santa Maria è molto antica: Arrigo III ne confermò il possesso al Monastero di San Pietro di Perugia nel 1047. Essendo, però, molto piccola ed angusta, nel 1761 fu interamente ricostruita ed ampliata.
Esistono documenti del XIV secolo riguardanti l'esistenza, a Pilonico Materno, di un Ospedale per i viandanti, di cui oggi non si conosce più né il titolo né l'ubicazione.
Nel 1389 a Pilonico fu costruito anche un altro ospedale, per volontà testamentaria di Andrea di Gioia, intitolato a Santa Maria di Monte Morcino.